Diabete di tipo 1 e il microbiota: la strana coppia?
Il diabete tipo 1 (DMT1 – Diabete Mellito Tipo 1) è la manifestazione clinica della distruzione autoimmune delle β-cellule pancreatiche, che porta ad insulino deficienza. Dagli studi epidemiologici, come quelli che dimostrano la concordanza per la malattia nei gemelli monozigoti e dizigoti, l’esistenza di una base genetica per il diabete mellito tipo 1 è stata acclarata.
Ad oggi sono stati identificati più di 30 loci potenzialmente associati alla patologia. Il principale è il locus genico HLA (Human Leucocyte Antigen, detto anche complesso maggiore di istocompatibilità), presente sul braccio corto del cromosoma 6. Questo locus importante comprende geni fondamentali per il corretto funzionamento del sistema immunitario. Oltre ai geni appartenenti al sistema HLA sono stati infatti identificati altri loci che conferiscono suscettibilità al diabete mellito o diabete di tipo 1 come il VNTR, il CTLA4, l’IFIH1 e il PTPN22.
Componente genetica e componente ambientale
Negli ultimi decenni è stata osservata una continua crescita dell’incidenza del diabete di tipo 1 che non può essere spiegata esclusivamente dalla componente genetica. Assieme alla componente genetica, la compenente ambientale sembra essere un fattore fondamentale per innescare il processo immunitario diretto verso le β-cellule pancreatiche.
Dal momento che la distruzione immunomediata delle β-cellule appare frequentemente nei primi 6 anni di vita, i fattori indagati come scatenanti sono correlati all’ inizio della vita e ai processi di maturazione del sistema immunitario.
I fattori ambientali che sono stati correlati al diabete mellito o di tipo 1 sono:
- gli agenti infettivi;
- la modalità di parto;
- le abitudini alimentari;
- l’uso di antibiotici.
Fattori ambientali e microbiota
Grazie all’avvento di tecniche molecolari in grado di analizzare la composizione della flora batterica intestinale (le cosidette “-omics”) il microbiota è stato riconosciuto come il collegamento tra i fattori ambientali e l’insorgenza del diabete tipo 1. Infatti, il microbiota intestinale è influenzato da tutti questi fattori.
Molti studi hanno evidenziato che i pazienti affetti da diabete di tipo 1 presentano a livello intestinale uno stato infiammatorio e una composizione del microbiota diversa rispetto agli individui sani.
Uno di questi studi è stato condotto da un gruppo diricercatori dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano.
Tra il 2009 e il 2015, 54 pazienti affetti da diabete tipo 1 sono stati sottoposti a biopsia duodenale. I risultati sono stati incrociati con i dati ottenuti da soggetti sani. E’ stato osservato che chi è affetto da diabete possiede un microbiota caratterizzato, rispetto ai controlli, da un aumento del phylum Firmicutes e da una riduzione della percentuale di Proteobacteria e dei Bacteroides.
I Proteobacteria e i Bacteroides sono i normali componenti del microbiota intestinale in una situazione di equilibrio.
La disbiosi del microbiota
Quindi, qualunque squilibrio microbico, ovvero qualsiasi disbiosi (conosciuta anche come disbacteriosi) può influenzare l’insorgenza di altre patologie.
Le conseguenze più immediate della disbiosi comportano alti livelli di endotossina nel plasma (endotossiemia) che, sia negli studi sperimentali che in quelli clinici, sono fortemente associati con l’infiammazione.
Le endotossine sono componenti integrali della membrana esterna dei batteri gram-negativi e sono essenzialmente composte da proteine e lipidi, oltre ai lipopolisaccaridi tossici che inducono l’infiammazione (LPS).
Inoltre, la disbiosi può essere osservata addirittura prima della comparsa della malattia conclamata. Quindi, il disequilibrio del microbiota intestinale si verifica in uno stadio così anticipato che potrebbe rivelarsi di grandissimo aiuto, sia per la diagnosi sia per la cura.
In un precedente articolo (sistema immunitario e microbiota) vi avevamo già raccontato di come dal mondo scientifico arrivano sempre più evidenze che il microbiota abbia un ruolo fondamentale nell’espressione del nostro sistema immunitario, soprattutto in relazione alla manifestazione di malattie autoimmuni.
Il microbiota è importante anche prima della nascita
La modulazione del sistema immunitario da parte del microbiota intestinale inizia ancor prima della nascita.
Aagaard et al. hanno dimostrato che l’ambiente intrauterino durante la gravidanza non è completamente sterile. Al termine della gravidanza infatti la placenta presenta un microbiota commensale che si avvicina come composizione al microbiota orale.
Questo suggerisce che ad uno stadio precoce, il feto è esposto agli antigeni batterici contro i quali deve sviluppare tolleranza. Il sistema immunitario intestinale inizia a svilupparsi intorno all’undicesima settimana di gestazione. A 16 settimane, sono già presenti cellule B e T (cellule del sistema immunitario) funzionanti. La risposta agli antigeni rimane bloccata per proteggere il feto dalla reazione immunitaria non controllabile, poichè il sistema immunitario è ancora immaturo. Il liquido amniotico permette il blocco, poichè contiene molecole neutralizzanti l’endotossina e proteine specifiche che impediscono l’attivazione di altre proteine specifiche, che riconoscono le strutture tipiche di patogeni e microbi (come le proteine Toll-like receptor).
Il microbiota intestinale e le malattie autoimmuni
I microrganismi del microbiota regolano l’architettura intestinale. Quindi, cambiamenti nel microbiota possono alterare la permeabilità intestinale – cosa che accade nelle disbiosi e, conseguentemente, in diverse patologie, anche autoimmuni.
Infatti, una volta alterata la permeabilità intestinale, gli antigeni alimentari, come anche i patogeni, possono passare attraverso la barriera gastrointestinale e avviare una risposta autoimmune in individui geneticamente predisposti.
Il microbiota di persone affette da patologie autoimmuni presenta infatti una disbiosi, cioè una alterazione nella composizione equilibrata del microbiota. Gli studi si stanno concentrando sulla eventuale permanenza della disbiosi o sul ripristino del microbiota, dopo la diagnosi.
Nel caso specifico del diabete di tipo 1, obiettivo prossimo della comunità scientifica è prioprio l’investigazione approfondita della correlazione tra microbiota e diabete, cercando di capire se e come sia possibile intervenire modulando la flora batterica intestinale per ridurre l’insorgenza della patologia in soggetti geneticamente predisposti.
Bibliografia
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